Το νησί κατοικήθηκε αρχικά από Κάρες ενώ στους ιστορικούς χρόνους από Δωριείς και στη συνέχεια από Ίωνες της Μιλήτου. Η αρχαία ονομασία του νησιού ήταν Υετούσα. Στα κείμενα του Θουκυδίδη και του Πλούταρχος αναφέρεται ως Τραγαία, ενώ ο Στράβων και ο Στέφανος ο Βυζάντιος το ονομάζουν μαζί με τα άλλα γύρω νησάκια Τραγαίες νήσους. Η Τραγαία αναφέρεται ως πατρίδα του φιλοσόφου Θεόγιτου, μαθητή του Αριστοτέλη. Από εκείνη την εποχή το νησί αποτελούσε άντρο πειρατών.

Οι αρχαιολογικές έρευνες (2001-2005) στο Καστράκι αποκαλύπτουν σταδιακά ένα σημαντικό οχυρό της αρχαίας Τραγαίας που άκμασε κατά την ελληνιστική εποχή (3ος-1ος αι. π.Χ.). Η κατασκευή του στο βόρειο τμήμα του νησιού δεν είναι τυχαία, δεδομένου ότι η θέση είναι στρατηγικής σημασίας για το θαλάσσιο έλεγχο των στενών μεταξύ της Μιλήτου και της Σάμου, λόγω της ακμάζουσας πειρατείας των Κρητών και των Κιλίκων. Από την προκαταρκτική μελέτη των ευρημάτων ανασυστήνονται πτυχές της καθημερινής ζωής των κατοίκων του. Παραγωγικές δραστηριότητες, λατρευτικές δοξασίες υποδηλώνουν μια ακμάζουσα κοινωνία με εμπορικές και πολιτικές επαφές με την ιωνική Μίλητο, τα νησιά του Αιγαίου και άλλες σημαντικές πόλεις της εποχής. Ο καταστρεπτικός σεισμός του 155/6 μ.Χ. που συγκλόνισε τη Μικρά Ασία, επέφερε ανεπανόρθωτες βλάβες στο οχυρό και την εγκατάλειψή του.

Κατά τους βυζαντινούς χρόνους το νησί πιθανότατα υπήρξε τόπος εξορίας. Το 1088 το νησί περιήλθε, μαζί με την Πάτμο και άλλα μικρότερα νησιά, στην κυριότητα του οσίου Χριστόδουλου. Το 1294 πέρασε στην δικαιοδοσία της Ιεράς Μονής Πάτμου.

Αποτέλεσε κρησφύγετο πειρατών έως τον 14ο αι. Μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα, γνώρισε πληθώρα κατακτητών με τελευταίους τους Οθωμανούς. Στις 28 Αυγούστου του 1824, ανατολικά του νησιού, διεξήχθη η ναυμαχία του Γέροντα. Στα μέσα του 19ου αι. Πάτμιοι και Φουρνιώτες ίδρυσαν στο νησί μόνιμο οικισμό, ενώ γραπτή μαρτυρία αναφέρει ότι το 1895 εγκαταστάθηκαν στο νησί έξι οικογένειες. Τους Τούρκους κατακτητές ακολούθησαν οι Ιταλοί από τις 29 Απριλίου 1912 έως τις 8 Σεπτεμβρίου 1943, οπότε το νησί περιήλθε στη γερμανική κατοχή. Στις 7 Μαρτιου 1948 τα Δωδεκάνησα ενσωματώθηκαν στο ελληνικό κράτος και το 1954 το Αγαθονήσι που μέχρι τότε υπάγοταν διοικητικά στην Πάτμο, ανακηρύχθηκε αυτόνομη κοινότητα.

Το όνομα του προδιαθέτει για τον καλοσυνάτο και ήρεμο χαρακτήρα των κατοίκων του. Άλλωστε οι ίδιοι αποφάσισαν τπν ονομασία του τόπου τους στις αρχές του 20ου αι. για να αποφύγουν προφανώς τα λιγότερο εύηχα Γά(ι)δαρος ή Γαϊδουρονήσι (μάλλον λόγω του σχήματος του) και Αγκαθονήσι.